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    2. 潘俊敏課題組報道IFT蛋白復合物與馬達蛋白互作的機制

      2020-12-30 14:46:11

      纖毛是一種突出于細胞表面的細胞器,主要由纖毛膜及其包裹的細胞微管所組成。其非常保守, 在從單細胞生物到人類中都廣泛存在。纖毛可分為運動纖毛和不動纖毛。運動纖毛通過擺動來調控細胞的運動,比如纖毛蟲的運動。不動纖毛主要參與信號傳導,通過纖毛膜上的離子通道或受體感知外界的信號,如物理信號(如液流產生的機械力),化學信號(如氣味分子)和生物信號(如多肽Hedgehog)等,從而調控動物的生理穩態和發育。纖毛結構或功能的缺陷常導致多種疾病或發育異常,統稱為纖毛?。–iliopathies),比如視網膜退化癥,骨骼發育異常(如多指/趾癥),肥胖,智障,不動纖毛綜合征(主要表現為肺部頻繁感染,間或內臟翻轉,男性表現不育)等。目前新冠病毒所導致的失嗅,很可能是和嗅覺纖毛的功能受損相關,因為嗅覺神經樹突上的纖毛是嗅覺的感受器。

      真核生物的鞭毛不同于細菌的鞭毛,其具有和纖毛類似的結構和組裝機制,為了研究的便利,真核生物的鞭毛也常稱為纖毛。衣藻是一種單細胞綠藻,具有兩根鞭毛,是纖毛研究的常用模式生物。纖毛突出于胞外,而蛋白質合成在胞質,那么在纖毛組裝時,參與纖毛組裝的蛋白是如何運輸的?上世紀90年代,Rosenbaum等首先在衣藻的鞭毛中發現一種雙向的蛋白質運輸系統,稱為“鞭毛內運輸”(Intraflagellar Transport, IFT)。該系統非常保守,參與了包括人類在內的幾乎所有生物的纖毛組裝。IFT的機制包括向纖毛頂端運輸(正向運輸)的驅動蛋白kinesin-II,向纖毛基部運輸(反向運輸)的動力蛋白IFT dynein以及和馬達蛋白相結合的IFT蛋白復合物 (見圖例)。IFT蛋白復合物作為載體裝運纖毛組分包括信號分子,其可分離為兩個復合物IFT-A和IFT-B。在正向運輸中,馬達蛋白和IFT蛋白復合物是如何互作的,機制尚不明確。

      2020年12月28日,清華大學生科院潘俊敏課題組在EMBO J雜志上發表文章: IFT54與馬達蛋白kinesin-II 和IFT dynein直接互作調控正向的“鞭毛內運輸” (IFT54 directly interacts with kinesin-II and IFT dynein to regulate anterograde intraflagellar transport), 揭示了在正向IFT中,IFT蛋白復合物如何同馬達蛋白互作,從而保證IFT機制的正常運行。

      IFT54是IFT-B的一個組分,其具有N端的CH domain和C端的coiled-coil domain, 研究者發現,衣藻IFT54在這兩個結構域之間存在三段保守序列,其中261-275氨基酸片段的缺失抑制IFT dynein進入纖毛,導致反向運輸缺陷,引起IFT蛋白復合物在纖毛頂端積累;而342-356氨基酸片斷的缺失,則抑制IFT的正向運輸,導致IFT蛋白復合物在纖毛基部的積累,同時顯著影響纖毛的組裝(見圖例)。那么IFT54的缺失突變所產生的性狀是由于突變直接影響了其與馬達蛋白的互作,還是影響了IFT-B復合物的構象而間接起作用的呢?他們證明了IFT54和kinesin-II 以及IFT dynein的組分D1bLIC直接互作,并且這種互作關系在人類細胞中是保守的。在后續的工作,需要分析IFT54的結構,闡釋其通過何種構像確保其同時和兩個馬達互作。本項工作的第一作者為朱欣博士和王介玲同學,通訊作者為潘俊敏教授;李淑芬博士和美國佐治亞大學的Karl Lechtreck教授也參與了研究工作。本研究得到了科技部,國家基金委,清華-北大生命中心、青島國家海洋實驗室以及美國NIH的贊助。


      圖例:IFT54同驅動蛋白kinesin-II 和IFT dynein直接互作。Kinesin-II 負責IFT的正向運輸,即纖毛基部到頂端的運輸;IFT dynein參與IFT的反向運輸,即纖毛頂端到基部的運輸。在IFT的正向運輸過程中,IFT54與馬達蛋白kinesin-II和IFT dynein同時互作,確保IFT的正常進行。缺失IFT54 261-275片段,IFT dynein 不能同IFT復合物結合,導致IFT dynein不能進入纖毛,反向運輸受阻,最終導致IFT蛋白復合物在纖毛頂端積累;而缺失IFT54 342-356片段干預kinesin-II的運動,進而抑制IFT的正向運輸,導致IFT蛋白復合物在纖毛基部積累,纖毛不能正常組裝,形成極短的纖毛。


      論文鏈接:https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/embj.2020105781


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